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CFH、CFB基因单核苷酸多态性与中国人老年黄斑变

2020-02-26 23:31:23 来源:ag真人平台-ag视讯官网-ag亚游平台 浏览次数 12

  CFH、CFB基因单核苷酸多态性与中国人老年黄斑变性的相关性研究_预防医学_医药卫生_专业资料。分子诊断与治疗杂志 2 0 1 3 年1 月 第5 卷 第1 期 J Mo l D i a g n T h e r ,J a n u a r y 2 0 1 3 , V o 1

  分子诊断与治疗杂志 2 0 1 3 年1 月 第5 卷 第1 期 J Mo l D i a g n T h e r ,J a n u a r y 2 0 1 3 , V o 1 . 5 N o . 1 ? 1 5? ● 论 著 ● C F H、C F B基 因单核 苷酸 多态性与中国人老年黄斑 变性的相关性研究 刘 小 琦 , 【 摘 要】 目的 本 实验通过对 中 国大 陆汉 族人 C F H和 C F B基 因的多态性进行病 例 . 对照研究 。 探 寻补 体 旁路 途径 中相关 基 因变 异与 老年 黄斑 变性 ( A MD)的发 生关 系。 方法 收集 2 0 0 例 湿性 AMD患者 , 1 2 0例 干性 AMD患者 , 5 0 0例 匹配 的正 常对照 , 采用 S Na P s h o t 方法对 其 C F H基 因上的 7个 单 核苷酸 多态性 位点 ( S NP)和 C F B基因上 两个 S NP位点进 行基 因型检测 , 并进 行关联 分析 和单 倍体 型分析 。 结果 C F H基 因中 的 4个 S NP位 点与 中国汉族 人的湿性 A MD有 显著 的相关性 :r s 3 7 5 3 3 9 4 ( P = 0 . 0 1 8 9) , r s 8 0 0 2 9 2( P = 0 . 0 1 3 5) , r s l 0 6 1 1 7 0( P = 0 . 0 0 3 6)和 r s 1 3 2 9 4 2 8( P = 0 . 0 0 5 4) , 该 4 个位点组成 的 单倍体 型 C A T A对湿性 A MD起到保护作用 , 其P = 3 . 3 3 E 一 0 5 , O R= 0 . 5 6 9( 9 5 %C I : 0 . 4 3 4 ~ 0 . 7 4 6 ) 。 与 目前报 道 的其他人 群不 同 , C F H基 因上 的 r s 7 5 3 5 2 6 3 、r s 2 2 7 4 7 0 0和 r s 1 4 1 0 9 9 6这 3 个S N P在 中国汉族人 中未能 发 现与湿性 AMD有 相关。 所有研 究的 C F H基 因 的 S NP与中 国人 干性 A MD无 显著相关性 。C F B基 因 单核苷 酸多态性与 中国人 AMD 的发生无关 。 结论 通过实验 , 我们 可证 实 C F H基因 中的 r s 3 7 5 3 3 9 4 、 r s 8 0 0 2 9 2 、r s l 0 6 1 1 7 0和 r s 1 3 2 9 4 2 8位 点 与 中 国 汉 族 人 的 湿 性 A MD 有 显 著 的相 关 性 ;而 r s 7 5 3 5 2 6 3 、 r s 2 2 7 4 7 0 0和 r s 1 4 1 0 9 9 6这 3个 S NP在 中国汉 族人中未能发现其与湿性 A MD有相关 ; 同时 C F B基 因与 中 国人 AMD 的发生无关 。 干性 AMD与 C F H、C F B基 因单核苷酸 多态性无关 。 【 关键词 】 老年黄斑变性 ;C F H;C F B; 单核苷酸多态性 As s oc i a t i o n s t u d y o f t h e CFH,CFB g e n e an d a g e - r e l a t e d ma c u l ar d e g en e r a t i on i n Ch i n e s e p o p u l a t i o n L I U Xi a o q i , ( 1 . S c h o o l o f L i f e S c i e n c e a n d E n g i n e e r i n g , S o u t h we s t J i a o t o n g U n i v e r s i t y , S i c h u a n , C h e n g d u 6 1 0 0 3 1 , C h i n a ; 2 . Th e S i c h u a n Ke y La b o r a t o r y f o r Hu ma n Di s e a s e Ge n e S t u d y , I n s t i t u t e o f La b o r a t o r y Me d i c i n e ,S i c h u a n Ac a d e my o f Me d i c a l S c i e n c e s &S i c h u a n P r o v i n c i a l P e o p l e ’ s H o s p i t a l , S i c h u a n , C h e n g d u 6 1 0 0 3 1 , C h i n a ) [ A B S T R A C - r ] Ob j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e a s s o c i a t i o n b e t we e n c o mp l e me n t p a t h wa y r e l a t e d g e n e s , i n c l u d i n g C F H a n d C F B , a n d a g e - r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n( AMD) i n Ha n C h i n e s e p o p u l a t i o n . Me t h o d s T wo h u n d r e d p a t i e n t s wi t h we t AM D, 1 2 0 p a t i e n t s wi t h s o t f d r u s e n a n d 5 0 0 ma t c h e d c o n t r o l s we r e r e c r u i t e d a mo n g H n a C h i n e s e i n ma i n l nd a C h i n a . S e v e n s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y mo r p h i s ms( S NP s )i n C F H a n d t wo S NP s C F B w e r e g e n o t y p e d u s i n g t h e S Na P s h o t me t h o d . R e s u l t s F o u r S NP s i n c l u d i n g r s 3 7 5 3 3 9 4( P - = 0 . 0 1 8 9 ) . r s 8 0 0 2 9 2 ( P = 0 . 0 1 3 5 ) , r s l 0 6 1 1 7 0( P = 0 . 0 0 3 6 ) nd a r s 1 3 2 9 4 2 8( e - 0 . 0 0 5 4 ) i n C F H s h o w e d a s i g n i i f c nt a a s s o c i a t i o n wi t h we t A MD i n o r u c o h o  ̄ . A h a p l o t y p e c o n t a i n i n g t h e s e f o u r S N P s f C A T A) s i g n i i f c a n t l y i n c r e a s e d p r o t e c t i o n o f w e t AMD wi t h a P - v a l u e o f 3 . 3 3 E . 0 5 nd a a n o d d s r a t i o o f 0 . 5 6 9 ( 9 5 %C / : 0 . 4 3 4 ~ 0 . 7 4 6 ) . Un l i k e i n o t h e r p o p u l a t i o n s . r s 2 2 7 4 7 0 0 a n d r s l 4 1 0 9 9 6 d i d n o t s h o w a s i ni g i f c nt a a s s o c i a t i o n wi t h AM D i n o r u Ch i n e s e p o p u l a t i o n . No n e o f t h e S NP s i n CF H s h o we d a s i g n i i f c a n t a s s o c i a t i o n wi t h d r u s e n a n d n o n e o f t h e S NPs i n CF B s h o we d a s i g n i ic f nt a a s s o c i a t i o n wi t h e i t h e r we t AM D o r d r u s e n i n o u r c o h o r t . Co n c l u s i o n s We d e mo n s t r a t e d t h a t r s 3 7 5 3 3 9 4 . r s 8 0 0 2 9 2 , r s 1 0 6 1 1 7 0 a n d r s l 3 2 9 4 2 8 , b u t n o t r s 7 5 3 5 2 6 3 ,r s 2 2 7 4 7 0 0 a n d r s l 41 0 9 9 6 i n CF H we r e s i g n i ic f nt a l y a s s o c i a t e d wi t h we t AM D i n a ma i n l a n d Ha n Ch i n e s e p o p u l a t i o n . T h e r e we r e n o a s s o c i a t i o n b e we t e n CF B g e n e 基金项 目: 四川省卫 生厅科研基金 资助项 目 ( 编号 : 1 0 0 4 4 9) 作者单位 : 1 . 西南交通 大学材料科 学与工程学院 , 四川 , 成都 6 1 0 0 3 1 2 . 四川省人 民医院检验科 & 人类疾病基 因研 究四川省重点 实验 室, 四川 , 成都 6 1 0 0 7 2 通讯作 者: 刘 小琦 , E - ma i l : l i u x i a o q i 7 6 @1 6 3 . e o m 分子诊断与治疗杂 志 2 0 1 3 年 1 月 第 5卷 第 1 期 J Mo l D i a g n T h e r ,J a n u a r y 2 0 1 3 。 V o 1 . 5 No . 1 a n d AM D i n a C h i n e s e p o p u l a t i o n ,a n d n o n e o f t h e S NP s i n CF H a n d CF B g e n e s we r e a s s o c i a t e d wi t h s o t f d r u s e n . 【 K E Y WOR D S 】A g e — r e l a t e d m a c u l a r d e g e n e r a t i o n ( A MD ) : C F H : C F B : S i n g l e n u c l e o t i d e p o l y mo r p h i s ms ( S N P s ) 老年 黄斑 变性 ( A MD) 是 导致 老年人 失 明 的主要 疾病 , 它 表 现 为 视 网膜 色 素 上 皮 细 胞 、 B mc h膜 或 是 黄 斑 区脉 络 膜 毛细 血 管 等光 感 受 器 的慢 性 进展 性 病 变[ 1 , 2 1 0其 临床 和病 理特 征 为 B mc h膜 变薄 、 玻 璃疣 的 形成 、 网膜上 皮细 胞病 理性 改 变 、 感 受器 萎缩 、 络膜 新 生血 管 形成 以及 黄斑 组织 纤维 化等 , 这些 病变 导致 中 心 视力 的 降低 _ 】 。 ] 。根 据 临床表 现 的不 同 , A MD分 为 干 性 和湿 性 ( 或渗 出型 ) 两种 类 型 , 其 中干性 占 8 0 %, 表现为 : 视网膜色素上 皮( R P E) 内或下层 出现疣 、 R P E 患A MD 的关 系 还 未 有 研 究报 道 。为 了明 确 中国人 群患 A MD与 C F H和 C F B和 c 3 等易感基因的关系, 我们 在前 期工作 的基 础上进 行 了一 系列相关 陛研究 。 1 研 究对 象和方 法 1 . 1 研究 对象 本 研 究 所 有 病 例 标 本 来 源 于 四川 I 省人 民医院, 采 集 标 本 前 均 签 署 了知 情 同意 书 。AMD 患 者 和 正 常 对 照 都 进 行 了眼科 检 查 。所 有 A MD对 象 按 国际 老 年 黄斑 变 性 流行 病 学分 类 标 准分 类 。 黄斑 异 常 的患者 根 据 异 常类 型 、 疣 的 大小 和 数量 、 色 素沉 着 过 多 或 不 足 将 AMD分 为 1 - 5 级 。正 常 对 照 人 员 年 龄 均 大于 6 0岁 , 没 有疣 和 R P E色 素异 常 改变 等早 期 AMD改 变 。最后 , 我们选 定 了 2 0 0 例 湿性 AMD、 1 2 0 表 1 A MD和正常对照基本情 况 T a b l e 1 C h a r a c t e r i s t i c s o f AMD c a s e s a n d c o n t r o l s u b j e c t s ma t c h e d f o r a g e s a n d e t h n i c i t y 不规则 或是存在地 图样萎缩 ; 湿性 占 2 0 %, 表现为 R P E 严重 的脱 位或 ( 和) 脉 络膜新 生 血管生 成 。A MD晚期 表 现 如地 图样 萎缩 和 渗 出出血 与 失 明有 很 强 的相 关 性 _ 3 J 。然 而在 中 国汉族 人 口中 , 由于地 图样萎 缩罕 见 , 故 湿性 A MD 已成为 失 明的主要原 因。虽 然 中国 目前 没有 准确 的 A MD调查数 据 , 但据北京人 口流行病调查 结 果显 示 , 4 0岁 以上 的人 群 中 由于 A MD导致 的视力 下 降 和致 盲 比例 分别 为 2 %和 7 . 7 %l 4 ] 。AMD 的发生 现 已成为导致病人痛苦和社会经济负担的重要 因素, 随着 中 国的经 济发展 , 这一 问题将更 加严重 和明显 。 尽管 A MD 的发病 机 理仍 不 完全 清楚 , 但 可 明确 的是 AMD是 一 种 受 多种 基 因调 控 和 环 境 影 响 的 多 因素 疾 病 [ 5 - 1 0 ]  ̄与 补 体 旁路 有 关 的基 因如 补 体 因子 H( CF H) “ 、 C 2[ 2 0 - 2 3 ] 、 补 体 因子 B ( C F B) [ 2 0  ̄ 2 2 ] 例 干性 AMD ( 软疣 ) 和5 0 0例 配 的正 常 对 照作 为 研 究对 象 。所有研 究对 象基 本情况 见表 1 。 1 . 2 基 因分 型 我 们 按 如 下 步 骤 对 研 究 对 象 的补 体 相 关 基 因 S NP和缺 失 进 行 基 因分 型 : E D T A 抗 凝 静 脉血 , 用 酚 氯仿 抽 提 乙醇 沉 淀 法 提 取 基 因组 D NA, 再采用 A BI 和c 3 l 2 等 已在 国外 不 同人群 中证 实与 AMD有关 。 现 已证 实 , 国外 人 群 中 C F H 基 因 中存 在 与 AMD 发 生相关 的一个易感单倍体和两个保护性单倍体 [ 2 4 , 2 5 ] 。 位于 C F H 基 因 9号 外 显 子 的 S NP ( r s l 0 6 1 1 7 0) 变 异 已被证 实 为 导致 A MD 的 最 主 要 突 变’ “ 。 r s l 0 6 1 1 7 0是 C F H基 因 第 1 2 7 7位 编 码 区 D NA 由 T 突 变 为 c而 导 致 翻译 为 蛋 白质 时第 4 0 2位 氨 基酸 南 组 氨酸变 为酪 氨酸 。 与L O C 3 8 7 7 1 . T R A1这 一 在 中 国 人 和 日本 公 司的单碱基末 端延 伸法( S N a P s h o t 法) 检测 S N P 位 点 的基 因型 。P C R试 剂 采 用 T a Ka R a 公司P C R试 剂盒 , 按基 因组 DN A 5 0 n g , 1 u L l 0×缓 冲液 ( T a Ka R a B i o l n c ) , 正反 向 引物( 1 0 p mo l / u L) 各 1 u L, d NT P ( 2 mM ) 0 . 8 u L, Mg C 1 2 ( 2 . 5 mM ) 0 . 4 u L, E x T a q聚合 酶( 5 U / u L) 0 . 1 u L , 加 水至 l 0 u L体 系配 置进行 P C R 反 应 。P C R产 物 参 照 AB I 公 司的 S N a P s h o t 方 法 进 人 等 亚 裔 人 群 中证 实 了 的 与 AMD 发生 有 重 要 关 联 的基 因位点 不 同 [ 2 6 - 3 1 ] , r s l 0 6 1 1 7 0在 亚 裔 人 群 中 与 A MD 的关 系有 很 大 的争 议 [ 3 2 - 3 6 ] , 而C F B与 亚裔 人群 行 处理 , 再 利 用 AB I 公司的 A B I 3 1 3 0遗 传 分 析 仪 和 Ge n e Ma p p e r 软 件对 C F H基 因的 7 个 S NP位 点 和 C F B基 因 2个 S NP位 点进 行基 因分 型。 分子诊断与治疗杂志 2 0 1 3 年1 月 第5 卷 第1 期 J Mo l Di a g n T h e r ,J a n u a r y 2 0 1 3 , V o 1 . 5 No . 1 ?1 7? 2 结果 2 . 1 单 核苷 酸多 态性 分析 如表 2 所示, 所有 的 S N P等位 基 因结 果 均 通 过 Ha r d y — We i n b e r g平 衡 检 验 , 这 说 明基 因分 型结 果 无 明显 错 误 及这 些 S N P的基 因 型符合 人 群分 布 , 研 究 样 本 是 随 机 的无 地 区差 异 。 我 们 研 究 结 果 显 示, 经 Bo n f e r r o n i 校正后: C F H基 因 中的 S NP位 点 : 图 1 C F H中 7 个 S NP位点 的连锁 不平衡关系 F i g u r e 1 P a i r wi s e LD a mo n g s e v e n S NP s i n a n d s u r r o u n d i n g t h eCF H g e n e r s 3 7 5 3 3 9 4 , r s 8 0 0 2 9 2 , r s l 0 6 1 1 7 0和 r s 1 3 2 9 4 2 8与 湿性 图中表示从 C F H上游 5 ’ 端( r s 3 7 5 3 3 9 4 ) 到C F H的 r s l 3 2 9 4 2 8这 一 段 共 8 1 k b 范 围 内 的连 锁 不 平衡 ( L D) 分 布 情况 。L D情 况 用 D 表示, D ̄1 0 0 时表示 两 个标 记点 之 间完全 连 锁不平 衡 , D. _ 0 表 示两 点 间完全 连锁 平衡 。 该 结果 由 H a p l o ma p 4 . 0分 析得 到 。 A MD有 明显的相关性( P值 分别为 0 . 0 1 8 9; 0 . 0 1 3 5; 0 . 0 0 3 6和 0 . 0 0 5 4) ,具 体 见 表 2 ,而 r s 2 2 7 4 7 0 0 , r s 1 4 1 0 9 9 6和 r s 7 5 3 5 2 6 3与湿 性 AMD 发 生无 关 。 同 时 我们 发 现 C F H 上 这 7个 位 点 均 与 干 性 AMD 发 生无相关性, 尽 管 有 些 位 点 有 些 趋 势 。4个 与 湿 性 AMD 有 关 的 S NP中 的 风 险 等 位 基 因 和 增 加 风 险 的倍 数( O R 值 )见 表 2 。r s 3 7 5 3 3 9 4 、 r s 8 0 0 2 9 2和 r s 1 3 2 9 4 2 8位 于 同 一 个 连 锁 不 平 衡 区 ( D0 . 8 0) , r s 2 2 7 4 7 0 0 、 r s 1 4 1 0 9 9 6和 r s 7 5 3 5 2 6 3也 位 于 同 一 连 锁 1 . 3 统计 分析 为了检验所测样本 的 S N P 结果是否符合总人 口分 布和基因分型结果是否正确 , 我们对 每一 S N P结果 进 行 Ha r d y — We i n b e r g平 衡 检 验 。 针 对 每 一 S NP位 点, 我们进 行 了病例组 和正常对照组 的基 因型和等 位 基 因型 的 频 率 比较 和 卡 方 检 验 并 进 行 B o n f e r r o n i 校正和计算优 势 比( O R) 值。统计显 著性值定义为 P < 0 . 0 5 。所 有 的统计 分 析运 用 S P S S 1 3 . 0软件 。通过 不平衡 区( DI > 0 . 9 0 ) , 尽管他们与中国人群 A MD无关 联 。r s l 0 6 1 1 7 0 与所研究 的 C F H上 的其他 S N P位点 均不在 同一连锁不平衡 区。研究结果还显示与补体 旁 路 途径 相关 的 C F B基 因在 中国人 群 中与 干性 和湿 软件 H a p l o v i e w 4 . 0 进行 S N P之间连锁不平衡检验和 单 倍 型分 析 , 得到 J [ ) 和 ,值 _ 3 。 表 2 中国汉族人群 AMD 与 C F H、C F B变异的相关性 T a b l e 2 As s o c i a t i o n b e t we e n s u b p h e n o t y p e s o f AM D a n d v a r i a n t s i n CF H a n d CF B i n a Ha n Ch i n e s e Co h o  ̄ 秀 CFH r s 3 7 5 3 3 9 4 I r A e q 1 u I e l n 。 c y H W E 0 . 6 08 0. 5 05 O . 5 1 1 0. 6 7 9 0 . 6 4 4 0. 5 85 0. 7 6 41 0. 4 75 P A — v l l a e l u i c e c o r r B e c o t n i o f e n r P r o — n v i a l u e O R b o u m 儿 f 9 5 % C / ) 0 . 0 0 21 0 . 5 5 49 O R h e t f 9 5 % C / ) 1 . 5 5 3( 1 . 0 4 6- 2 . 3 0 6 ) 湿 性 干 性 对 照 湿 性 干 性 对 照 湿 性 O . 0 1 8 9 1 2 . 1 5 0( 1 . 2 8 4— 3 . 6 0 2 ) ( T、 0. 91 51 0. 6 6 8 3 0 . 2 3 2 3 0. 8 05 O- 3 21 4 . O O E. 0 4 O . 0 0 1 5 0 . 0 6 6 6 O . Ol 3 5 0 . 5 9 9 4 r s 8 0 0 2 9 2 2 . O 1 5 r 1 . 1 7 4— 3 . 4 5 9 ) 1 . 7 3 5 f 1 . 2 0 8— 2 . 4 9 2 ) ( G) r s 1 O 61 1 7 0 0. 1 O9 0. 0 83 0. 0 55 0 . 0 0 3 6 l 2 . 2 6 0 f 1 . 4 5 0 — 3 . 5 2 3 ) ( C) r s 7 5 3 5 2 6 3 干 性 对 照 湿 性 干 性 0. 7 3 51 0. 6 5 9 0. 9 2 3 0. 3 5 9 2 0 . 1 1 46 0 . 5 3 6 0. 4 43 0 . 9 6 62 0 . 9 5 6 7 1 1 ( G) r s 2 2 7 4 7 0 0 对 照 ( C ) r s 1 41 0 9 9 6 0. 5 35 0. 6 25 0 . 5 7 5 0. 6 0 2 0. 6 48 0. 5 9 2 0 . 6 0 2 0. 58 5 0. 91 2 O . 8 21 3 0. 6 27 0. 97 5 0 . 1 3 47 0 . 9 40 2 l l 0 . 43 9 3 0 . 3 5 7 1 1 1 湿 性 干 性 对 照 f C1 湿 性 干 性 对 照 湿 性 0. 3 2 98 0. 2 3 6 1 r s 1 3 2 9 4 2 8 0 . 6 5 6 0. 5 5 3 0. 5 5 4 0. 9 68 0 . 9 47 0 . 9 6 3 6 . 0 O E一 0 4 0 . 7 7 0 5 0 . 0 0 5 4 1 2 . 3 2 4( 1 . 3 5 9— 3 . 9 7 3 ) 1 . 6 4 8( 1 . 1 4 1 — 2 . 3 8 1 ) ( G) CFB r s 6 4l 1 5 3 干 性 对 照 湿 性 干 性 对 照 0. 2 38 6 0. 8 4 3 0. 8 9 6 O - 2 l 6 3 0. 8 6 l 0 . 6 40 2 O . 1 3 3 8 1 1 f C1 r s 4l 51 6 6 7 湿 性 干 性 对 照 0 . 9 92 0 . 9 7 O. 98 1 0. 99 4 O . 8 3I 1 0. 9 7 0 . 2 3 0 7 O . 1 9 9 9 1 f T1 l 分子诊断与治疗杂 志 2 0 1 3 年1 月 第 5卷 第1 期 J Mo l Di a g n T h e r ,J a n u a r y 2 0 1 3 , V o 1 . 5 No . 1 表 3 中国汉族人群中湿性 AMD与 CF H单倍体型关 系 T a b l e 3 CF H h a p l o t y p e a s s o c i a t i o n wi t h we t AM D i n a Ha n Ch i n e s e p o p u l a t i o n 性 AMD 的发生均 无关 。 我们仍可推断有该风险等位基因的个体患湿性 A MD 的风险大大高于无该风险等位基因的个体。尽管我 们证 实汉 族人群 中 r s l 0 6 1 1 7 0( Y4 0 2 H) 与湿 性 AMD 的发 生 有 关 , 但 是 其 关 联 性 远 不 如在 白种 人 中的 表 现 。这可 能是 由于 在 中国人群 中 , 等 位基 因 C的频 率 2 . 2 连锁不平衡和单倍体相关性分析 连锁不平 衡 和单倍体 相关性 采用 H a p l o v i e w软 件 进 行 分 析 。S NP之 间 两 两 配 对 连 锁 不 平 衡 显 示 r s 8 0 0 2 9 2和 r s 3 7 5 3 3 9 4有 很 强 的 连 锁 不 平 衡 性 ( D' - 0 . 8 6 3 ,参 考 区 间 为 0 . 8 1 ~ 0 . 9 1 ) , r s 1 3 2 9 4 2 8和 本身就较白种人低的缘故。但是 , 该位点突变的频率 也可能与我们研究对象的临床描述 、 研究方法和其他 情况( 如多灶性脉络膜病变 ) 有关 。 香 港 彭 志 培 教 授 研 究 组 对 香 港 中 国 人 群 与 r s 8 0 0 2 9 2 也有较强 的连锁不平衡性 ( D' - 0 . 7 9 6 , 参考 区间为 0 . 7 5 ~ 0 . 8 5 o C F H 中另 外三个 与 A MD 无关 的 S N P的连锁不平衡见图 1 。为研究 A MD与单倍体之 间 的关 系 , 我们选 择 与湿性 AMD有关 的 4个 S NP位 点: r s 3 7 5 3 3 9 4 、 r s 8 0 0 2 9 2 、 r s l 0 6 1 1 7 0和 r s 1 3 2 9 4 2 8 进 行 C F H 突 变 关 系研 究 报 道 : C F H基 因 中 的 r s 3 7 5 3 3 9 4 、 r s 8 0 0 2 9 2和 r s l 3 2 9 4 2 8与 A MD 的发 生有 显著 的相关 单倍体相关分析。结果显示这 4 个位点单倍体型为 C A T A 时 与 AMD有 关 联 ( P = 3 . 3 3 E 一 0 5 ) , 且 为 一 保 护 性[ 4 2 ] o这与我们的研究结果相 同, 但是在他们的研究 中, 发现 r s l 0 6 1 1 7 0与 AMD发 生 的关 系不 大 。 同 时 我f 门报 道 C F H 中的 r s 2 2 7 4 7 0 0和 r s 1 4 1 0 9 9 6在 中 国 人群 中与 A MD 的发 生无 相关性 , 然 而该两 个 S NP在 其他 某些人 群 中有相关 性 [ 1 5 , 1 6 ] 。 在 白种人 中 , r s 3 7 5 3 3 9 4和 r s 1 3 2 9 4 2 8不在 同一 连 锁 不平 衡 区中 , 对 AMD 的易 感性 也 不 如 r s 1 3 2 9 4 2 8 。 性单倍体型, 其O R值为 0 . 5 6 9 ( 9 5 %C / : 0 . 4 3 4 ~ 0 . 7 4 6 ) , 见表 3 。 3 讨 论 C F H是一种 B 1 球蛋 白, 作为一种血清糖蛋 白存 在于细胞表面和体液 中, 与C F B在补体旁路途径 中 起 调控作 用 。目前 , 根 据全 基 因组关联 研究 结果 显示 , C F H、 C F B基 因 与 AMD 的发生 有 很 强 的 相关 性 , 且 在 不 同人 群 中得到 了验证 ” 1 - 1 9 ] 。 然而 在 中国汉族人 群 中, r s 3 7 5 3 3 9 4和 r s l 3 2 9 4 2 8 有 明显 的连锁 不平 衡性 , 它位于 C F H 的启动 子 区 , 调 控 C F H基 因 的表 达 。所 以我 们 能 认 为 r s 3 7 5 3 3 9 4的突 变对 中国人群 A MD是风险突变 而对 白种人却并非 如此。 尽管 C F H在 中 、 韩、 日等 亚 裔 国 家 中 证 明 与 A MD有关 , 但该基因具体致病突变在这些人群 中并 不 明确 。 由 C F H 基 因突变 而 导致 的 白种人 患严 重 的 AMD 的 主要 S NP变 异 是 r s l 0 6 1 1 7 0( Y 4 0 2 H) , 但 该 S NP与 A MD 的 相 关 性 在 中 、 日 、 韩 不 同 人 我 们 的研 究还 表 明 : 当启 动 子 区 的 r s 3 7 5 3 3 9 4 为 C, 2号 外 显 子 的 r s 8 0 0 2 9 2为 A, 9号 外 显 子 的 r s l 0 6 1 1 7 0为 T 以 及 1 5号 外 显 子 的 r s 1 3 2 9 4 2 8为 A时能显 著降低 湿性 A MD 的 发 生 3 . 3 3 E . 0 5 , O R = 0 . 5 6 9( 9 5 %C / : 0 . 4 3 4 ~ 0 . 7 4 6 ) ] 。该保护 性单倍 体 在韩 国人 中存在 但是 在 白种人 中有所不 同 M … 。 我们 研 究表 明 : 所研 究 的 7种 C F H 中的 S NP均 与 中 国人 干性 AMD无 关 。这 可 能是 由 于 中 国干 性 AMD 相关 基 因与 白种 人 不 同 , 这 可 能也 是 为什 么 中 群 中得 到 了不 同的结 果 。我们 的结果 证 明 r s l 0 6 1 1 7 0 ( Y 4 0 2 H) 是 C F H 突 变 引 起 中 国 汉 族 人 群 中 湿 性 A MD的重要遗传突变, 这与台北一研究组的结果吻 合『 4 ” 。虽 然 由于研 究对 象 中该 S NP的基 因 型均无 纯 合的风险基因型( C C) 而我们未能得到 O R值 , 但是 分子诊 断与治疗杂志 2 0 1 3年 1 月 第 5 卷 第1 期 J Mo l Di a g n T h e r ,J a n u a r y 2 0 1 3 , V o 1 . 5 No . 1 ?1 9? 国干性 A MD患者形成 的疣 比白种人的体积小的原 因 。总 而 言 之 , 我 们 研 究 表 明 中 国 人群 由 于 C F H 基 因变异 而导 致 的 AMD 与其 他人 群有 所不 同。 我 们 的 研 究 也 表 明, 在 其 他 人 群 中 可 能 与 AMD 发 生 有 关 的 C F B 中 的两 个 S NP( r s 6 4 1 1 5 3和 r s 4 1 5 1 6 6 7) 与 中 国人 A MD无 相 关 性 。 这 可 能 与 这 些 S NP在 中 国人 群 中变 异 很 少 ( < 5 %) 有 关 。 故 我 们 仍 不 能 排 除该 基 因 中其 他 位 点 可 能 存 在 S NP与 AMD 有关 , 这将 是 我们 下一 步研 究 内容 。 总之, 我 们 的研 究 证实: r s 3 7 5 3 3 9 4 、 r s 8 0 0 2 9 2 、 r s l 0 6 l 7 O和 r s 1 3 2 9 4 2 8这 4个 C F H的S NP位 点 变 异 H e r e d , 2 0 0 7 , 6 3 ( 3 — 4 ) : 2 1 2 — 2 1 8 [ 9 ]S e d d o n J M, Ge o r g e S , Ro s n e r B. C i g a r e t t e s mo k i n g , i f s h c o n s u mp t i o n , o me g a 一 3 f a t t y a c i d i n t a k e , a n d a s s o c i a t i o n s wi t h a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n : t h e US t wi n s t u d y o f a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . A r c h O p h t h a l mo l , 2 0 0 6 , 1 2 4 ( 7 ) : 9 9 5 — 1 0 0 1 . [ 1 0 ] Mo s h f e g h i D M, B l u me n k r a n z M S . R o l e o f g e n e t i c f a c t o r s a n d i n l f a mma t i o n i n a g e - r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . R e t i n a , 2 0 0 7 , 2 7 ( 3 ) : 2 6 9 — 2 7 5 . [ 1 1 ] Z a r e p a r s i S , B r a n h a m K E , L i M, e t a 1 . S t r o n g a s s o c i a t i o n o f t h e Y4 0 2 H v a r i a n t i n c o mp l e me n t f a c t o r H a t 1 q 3 2 wi t h 与 中 国汉 族 人 患 湿 性 AMD 有 显 著 的关 联 。 然 而 与 s u s c e p t i b i l i t y t o a g e - r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . Am J H u m Ge n e t , 2 0 0 5 , 7 7 ( 1 ) : 1 4 9 — 1 5 3 . L O C 3 8 7 7 1 5 / HT R A1 突变导致 A MD不 同 , 补体 旁路 途 径 中 的 基 因 突 变 与 AMD 的发 生 关 联 性 在 中 国人 [ 1 2 】 Ha i n e s J L , Ha u s e r M A, S c h mi d t S , e t a 1 . Co mp l e me n t f a c t o r H v a r i a n t i n c r e a s e s t h e r i s k o f a g e — r e l a t e d ma c u l a r 以及其他亚裔人群 中不如 白种人 的关联性大。 d e g e n e r a t i o n [ J ] . S c i e n c e , 2 0 0 5 , 3 0 8 ( 5 7 2 0 ) : 4 1 9 ? 4 2 1 . 参考 文献 [ 1 ]d e J o n g P T V M. Ag e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] _ N En g l J Me d , 2 0 0 6 , 3 5 5 : 1 4 7 4 — 1 4 8 5 . [ 1 3 】 Ha g e ma n G S , A n d e r s o n D H, J o h n s o n L e t a 1 . A c o mmo n h a pl o t y p e i n t h e c o mp l e me n t r e g u l a t o r y g e n e f a c t o r H ( HF 1 / C F H) p r e d i s p o s e s i n d i v i d u a l s t o a g e ? r e l a t e d ma c u l a r [ 2 】 Kl e i n R J , Z e i s s C, Ch e w E Y ’ e t a 1 . C o mp l e me n t f a c t o r H p o l y mo r p h i s m i n a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . S c i e n c e , 2 0 0 5 , 3 0 8 ( 5 7 2 0 ) : 3 8 5 — 3 8 9 . [ 3 】 Al l i k me t s R, S h r o y e r N F , S i n g h N, e t a 1 . Mu t a t i o n o f t h e S t a r g a r d t d i s e a s e g e n e( ABC R) i n a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J 】 . S c i e n c e , 1 9 9 7 , 2 7 7 ( 5 3 3 3 ) : 1 8 0 5 — 1 8 0 7 . [ 4 】 Xu L , Wa n g L i e t a 1 . C a u s e s o f b l i n d n e s s a n d v i s u a l i mp a i r me n t i n u r b a n a n d r u r a l a r e a s i n B e i j i n g : t h e B e i j i n g E y e S t u d y [ J ] . O p h t h a l mo l o g y , 2 0 0 6 , 1 1 3 ( 7 ) : 1 1 3 4 e l - 1 1 . [ 5 ]S wa r o o p A, Br a n h a m K E ,Ch e n W ,e t a 1 . Ge n e t i c s u s c e p t i b i l i t y t o a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n : a p a r a d i g m d e g e n e r a t i o n [ J ] . P r o c Na t l A c a d S c i U S A, 2 0 0 5 , 1 0 2 ( 2 0 ) : 7 2 2 7 . 7 2 3 2 . [ 1 4 】 E d w a r d s A 0, R i t t e r R 3 r d , Ab e l K J , e t a 1 . C o mp l e me n t f a c t o r H po l y mo r ph i s m a n d a g e - r e l a t e d ma c ul a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . S c i e n c e , 2 0 0 5 , 3 0 8 ( 5 7 2 0 ) : 4 2 1 — 4 2 4 . [ 1 5 】 L i M, At ma c a — S o n me z O t h ma n M, e t a 1 . C F H h a p l o t y p e s wi t h o u t t h e Y4 0 2 H c o d i n g v a r i a n t s h o w s  ̄o n g a s s o c i a t i o n w i t h s u s c e p t i b i l i t yt o a g e - r e l a t e dma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . Na t Ge n e t , 2 0 0 6 , 3 8 ( 9 ) : 1 0 4 9 - 1 0 5 4 . [ 1 6 ] Ma i l e r J , Ge o r g e S , P u r c e l l S , e t a 1 . C o mmo n v a r i a t i o n i n t h r e e g e n e s , i n c l u d i n g a n o n c o d i n g v a i r a n t i n CF H, s  ̄o n g l y f o r d i s s e c t i n g c o mp l e x d i s e a s e t r a i t s [ J ] . Hu m Mo l G e n e t , 20 07 .1 6 Sp e c N o. 2:R1 7 4一 R1 8 2. i n l f u e n c e s r i s k o f a g e - r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . Na t G e n e t , 2 0 0 6 , 3 8 ( 9 ) : 1 0 5 5 - 1 0 5 9 . [ 1 7 】 Hu J , Yu a n Y ,S h e n L, e t a 1 . Ag e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n — s u s c e p t i b i l i y t s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y mo r p h i s ms [ 6 ] Ha d d a d S , C h e n C A , S a n t a n g e l o S L , e t a 1 . T h e g e n e t i c s o f a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n : a r e v i e w o f p r o g r e s s t o d a t e [ J ] . S u r v O p h t h a l mo l , 2 0 0 6 , 5 1 ( 4 ) : 3 1 6 — 3 6 3 . [ 7 ]S e d d o n J M, Ge o r g e S , R o s n e r B, e t a 1 . C F H g e n e v a r i a n t , Y4 0 2 H,a n d s mo k i n g ,b o d y ma s s i n d e x, e n vi r o n me n t a l a s s o c i a t i o ns wi t h a d va nc e d a ge — r e l a t e d ma c ul a r i n a h a n c h i n e s e c o n t r o l p o p u l a t i o n [ J 】 . Op h t h a l mi c E p i d e mi o l , 2 0 1 1 , 1 8 ( 3 ) : 1 3 7 — 1 4 2 . [ 1 8 】 Yt i c e l D, Yi l ma z M, Du r u k a n A H, e t a 1 . As s o c i a t i o n o f CF H Y4 0 2 H p o l y mo r p h i s m wi t h b o t h f o r ms o f a d v a n c e d d e g e n e r a t i o n [ J ] . H u m He r e d , 2 0 0 6 , 6 1 ( 3 ) : 1 5 7 — 1 6 5 . [ 8 ]F r a n c i s P J , Ge o r g e S , S c h u l t z D W, e t a 1 . T h e L O C3 8 7 7 1 5 g e n e , s mo k i n g , b o d y ma s s i n d e x , e n v i r o n me n t a l a s s o c i a t i o n s a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n i n T u r k i s h p a t i e n t s [ J ] . O p h t h a l mi c G e n e t , 2 0 1 2 , 3 3 ( 3 ) : 1 4 4 - 1 4 9 . [ 1 9 ] Wr i g h t A F A r a r e v ri a a n t i n C F H d i r e c t l y l i n k s a g e — r e l a t e d wi t h a d v a n c e d a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i 0 n [ J ] . Hu m ma c u l a r d e g e n e r a t i o n w i t h r a r e g l o me r u l a r n e p h r o p a t h i e s [ J ] . ? 2 0? 分子诊 断与治疗杂志 2 0 1 3年 1 月 第 5卷 第1 期 J Mo l Di a g n T h e r ,J a n u a r y 2 0 1 3 . V o 1 . 5 No . 1 N a t Ge n e t , 2 0 1 1 , 4 3 ( 1 2 ) : 1 1 7 6 — 1 1 7 7 . d e g e n e r a t i o n i n a J a p a n e s e p o p u l a t i o n [ J ] . A m J O p h t h a l mo l , 2 0 0 7 , 【 2 0 】 G o l d B , Me r r i a m J E , Z e r n a n t J , e t a 1 . V a r i a t i o n i n f a c t o r B ( B F ) a n d c o mp l e me n t c o mp o n e n t 2( C 2 ) g e n e s i s a s s o c i a t e d wi t h a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . Na t Ge n e t , 2 0 0 6 , 3 8 ( 4 ) : 4 5 8 — 4 6 2 . 1 4 4 ( 4 ) : 6 0 8 — 6 1 2 . [ 3 2 】 G o t o h N , Y a ma d a R , H i r a t a n i H, e t a 1 . N o a s s o c i a t i o n b e t we e n c o m pl e me n t f a c t or H ge n e pol y mo r ph i s m a nd e x ud a t i v e a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n i n J a p a n e s e [ J ] . H u m G e n e t , 2 0 0 6 , [ 2 1 ] Y a t e s J R , S e p p T , Ma t h a r u B K, e t a 1 . C o mp l e me n t C 3 v a r i a n t a n d t h e r i s k o f a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . 1 2 o ( 1 ) : 1 3 9 — 1 4 3 . [ 3 3 ] O k a mo t o H, Um e d a S , Ob a z a wa M, e t a 1 . C o m p l e m e n t f a c t o r H p o l y mo r p h i s ms i n J a p a n e s e p o p u l a t i o n wi t h a g e — r e l a t e d N E n g l J Me d , 2 0 0 7 , 3 5 7 ( 6 ) : 5 5 3 — 5 6 1 . [ 2 2 ] Ma i l e r J B , F a g e r n e s s J A, R e y n o l d s R C , e t a 1 . V a r i a t i o n i n c o mp l e me n t f a c t o r 3 i s a s s o c i a t e d wi t h r i s k o f a g e — ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . Mo l V i s , 2 0 0 6 , 1 2 : 1 5 6 — 1 5 8 . [ 3 4 ] F u s e N, Mi y a z a wa A , Me n g k e g a l a M, e t a 1 . P o l y mo r p h i s ms i n Co mpl e me n t F a c t o r H a n d He mi c e n t i n 一 1 g e n e s i n a J a p a ne s e p o p u l a t i o n wi t h d r y - - t y p e a g e - - r e l a t e d ma c u l a r r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . Na t G e n e t , 2 0 0 7 , 3 9 ( 1 O ) : 1 2 0 0. 1 201 . [ 2 3 ] T h a k k i n s t i a n A, Mc E v o y M, C h a k r a v a r t h y U, e t a 1 . T h e a s s o c i a t i o n b e t we e n c o mp l e me n t c o mp o n e n t 2 / c o mp l e me n t d e g e n e r a t i o n [ J ] . A m J O p h t h a l mo l , 2 0 0 6 , 1 4 2 ( 6 ) : 1 0 7 4 — 1 0 7 6 . [ 3 5 】 Uk a J , T a mu r a H, K o b a y a s h i T , e t a 1 . No a s s o c i a t i o n o f c o mp l e me n t f a c t o r H g e n e p o l y mo r p h i s m a n d a g e — r e l a t e d f a c t or B p ol y mo r ph i s ms a n d a ge — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n : a Hu GE r e v i e w a n d me t a — a n a l y s i s [ J ] . Am J E p i d e mi o l , 2 0 1 2 , 1 7 6 ( 5 ) : 3 6 1 — 3 7 2 . ma c u l a r d e g e n e r a t i o n i n t h e J a p a n e s e p o p u l a t i o n [ J ] . R e t i n a , 2 0 0 6 , 2 6 ( 9 ) : 9 8 5 — 9 8 7 . 【 2 4 ] S p e n c e r K L , Ha u s e r M A, Ol s o n L M, e t a 1 . De l e t i o n o f CFHR3 a n d CFHR1 g e ne s i n a g e — r e l a t e d ma c u l a r [ 3 6 ] X u Y . G u a n N, Xu J , e t a 1 . As s o c i a t i o n o f C F H, L O C 3 8 7 7 1 5 , a n d HTRA 1 po l y mo r p h i s ms wi t h e x u d a t i v e a g e — r e l a t e d d e g e n e r a t i o n [ J ] . H u m Mo l Ge n e t , 2 0 0 8 , 1 7 ( 7 ) : 9 7 1 - 9 7 7 . [ 2 5 】 Hu g h e s A E , Or r N, E s f a n d i a r y H, e t a 1 . A c o mmo n C F H h a p l o t y p e , wi t h d e l e t i o n o f C F HR1 a n d CF HR3 , i s a s s o c i a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n i n a n o r t h e r n C h i n e s e p o p u l a t i o n [ J ] . Mo l Vi s , 2 0 0 8 ,1 4 : 1 3 7 3 — 1 3 8 1 . f 3 7 ] Y a n g Z, C a mp N J , Xu J , e t a 1 . A v a r i a n t o f t h e HT R A1 g e n e i n c r e a s e s s u s c e p t i b i l i t y t o a g e — r e l a t e d ma c ul a r w i t h l o we r r i s k o f a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . Na t G e n e t , 2 0 0 6 , 3 8 ( 1 0 ) : 1 1 7 3 — 1 1 7 7 . [ 2 6 】 De wa n A,L i u M, Ha r t ma n S , e t a 1 . HT R A 1 p r o mo t e r p o l y mo r p h i s m i n we t a g e ? r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . d e g e n e r a t i o n 【 J ] . S c i e n c e , 2 0 0 6 , 3 1 4 ( 5 8 0 1 ) : 9 9 2 — 9 9 3 . [ 3 8 ] B i r d A C , B r e s s l e r N M, B r e s s l e r S B , e t a 1 . An i n t e r n a t i o n a l c l a s s i i f c a t i o n a n d g r a d i n g s y s t e m f o r a g e — r e l a t e d ma c u l o p a t h y S c i e n c e , 2 0 0 6 , 3 1 4 ( 5 8 0 1 ) : 9 8 9 — 9 9 2 . [ 2 7 ] L u F , H u J , Z h a o e t a 1 . HT R A1 v a r i a n t i n c r e a s e s r i s k t o n e o v a s c u l a r a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n i n Ch i n e s e a n d a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . S u r v Op h t h a l mo l , 1 9 9 5 , 3 9 ( 5 ) : 3 6 7 — 3 7 4 . [ 3 9 ] B a r r e t t J C, F r y B , Ma l l e r J , e t a 1 . H a p l o v i e w: a n a l y s i s a n d v i s u a l i z a t i o n o f L D a n d h a p l o t y p e ma p s [ J ] . B i o i n f o r ma t i c s , 2 0 0 5 , 2 1 ( 2 ) : 2 6 3 — 2 6 5 . p o p u l a t i o n [ J ] . V i s i o n Re s , 2 0 0 7 , 4 7 ( 2 4 ) : 3 1 2 0 — 3 1 2 3 . [ 2 8 】 L i n J M, Wa nL , T s a i Y Y , e t a 1 . HT R A1 p o l y mo r p h i s mi n d r y a n d w e t a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . R e t i n a , 2 0 0 8 , 2 8 ( 2 ) : 3 0 9 — 3 1 3 . [ 4 0 ] K i m N R , K a n g J H , Kw o n O e t a 1 . As s o c i a t i o n b e t we e n c o m pl e me n t f a c t or H g e ne p ol ym o r phi s ms a n d n e ov a s c ul a r [ 2 9 】 T a m P O, Ng T K, L i u D T , e t a 1 . HT R A1 v a r i a n t s i n e x u d a t i v e a g e - r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n a n d i n t e r a c t i o n s a g e ? r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n i n Ko r e a n s [ J ] . I n v e s t O p h t h a l mo l V i s S c i , 2 0 0 8 , 4 9 ( 5 ) : 2 0 7 1 — 2 0 7 6 . w i t h s mo k i n g a n d C F H[ J ] . I n v e s t O p h t h a l mo l V i s S c i , 2 0 0 8 , 4 9 ( 6 ) : 2 3 5 7 — 2 3 6 5 . [ 4 1 ] L a u L I , C h e n S J , C h e n g C e t a 1 . As s o c i a t i o n o f t h e Y 4 0 2 H p o l y mo r p h i s m i n c o mp l e me n t f a c t o r H g e n e a n d n e o v a s c u l a r [ 3 0 】 Y o s h i d a De Wa n A, Z h a n g H, e t a 1 . HT RA 1 p r o mo t e r p o l y mo r p h i s m p r e d i s p o s e s J a p a n e s e t o a g e — r e l a t e d ma c u l a r a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n i n C h i n e s e p a t i e n t s [ J ] . I n v e s t O p h t h a l mo l V i s S c i , 2 0 0 6 , 4 7 ( 8 ) : 3 2 4 2 — 3 2 4 6 . [ 4 2 ] C h e n L J , L i u D T a m P O , e t a 1 . As s o c i a t i o n o f c o mp l e me n t f a c t o r H p o l y mo r p h i s ms wi t h e x u d a t i v e a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n 【 J 】 . Mo l V i s , 2 0 0 7 , 1 3 : 5 4 5 — 5 4 8 . [ 3 1 ] K o n d o N , H o n d a S , I s h i b a s h i K e t a 1 . L O C 3 8 7 7 1 5 / H T R A1 v a r i a n t s i n p o l y p o i d a l c h o r o i d a l v a s c u l o p a t h y a n d a g e — r e l a t e d ma c u l a r d e g e n e r a t i o n [ J ] . Mo l V i s , 2 0 0 6 , 1 2 : 1 5 3 6 — 1 5 4 2 .

 
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